Tausta

Tikagrelor on uusi P2Y12-reseptorin antagonisti [1].

Tikagrelorin on raportoitu estävän ADP:n protromboottisia vaikutuksia verihiutaleissa P2Y12-reseptoria vastaan. Tikagrelor on osoittanut verihiutaleiden aggregaation täydellisen estävän ex vivo. Lisäksi tikagrelor on ehdottanut annoksesta riippuvaa verihiutaleiden aggregaation estämistä ihmisellä. Näiden lisäksi Ticagrelor on osoittanut myös suun kautta, aktiivisesti, palautuvasti sitoutuvan antagonistin. Toisin kuin muut estäjät, Ticagrelorin on raportoitu myös estävän P2Y12-reseptoria ilman metabolista transformaatiota. Tämän lisäksi tikagrelori on ensimmäinen tienopyridiinin verihiutaleiden vastainen aine, ja se metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n ja CYP2C19:n välityksellä [1][2].

Viitteet:
[1] Zhou D1, Andersson TB, Grimm SW. In vitro -arviointi mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista tikagrelorin kanssa: sytokromi P450 -reaktion fenotyyppi, esto, induktio ja erilainen kinetiikka. Drug Metab Dispos. 2011 huhtikuu;39(4):703-10.
[2] Li Y1, Landqvist C, Grimm SW. Tikagrelorin, uuden P2Y12-reseptorin antagonistin, jakautuminen ja metabolia hiirillä, rotilla ja marmosetteilla. Drug Metab Dispos. 2011 syyskuu;39(9):1555-67. doi: 10.1124/dmd.111.039669. Epub 2011 kesäkuu 13.

Kuvaus

Tikagrelor (AZD6140) on reversiibeli suun kautta otettava P2Y12-reseptorin antagonisti verihiutaleiden aggregaation hoitoon.

In vitro

Tikagrelor edistää adenosiinin suurempaa estoa 5′-difosfaatti (ADP)–indusoi Ca2+:n vapautumista vaurioituneissa verihiutaleissa verrattuna muihin P2Y12R-antagonistiin. Tämä tikagrelorin lisävaikutus P2Y12R-antagonismin lisäksi johtuu osittain siitä, että tikagrelor estää tasapainottavaa nukleosidikuljettaja 1:tä (ENT1) verihiutaleissa, mikä johtaa ekstrasellulaarisen adenosiinin kertymiseen ja Gs-kytkettyjen adenosiini A2A-reseptorien aktivoitumiseen[1]. B16-F10-soluilla on vähentynyt vuorovaikutus tikagrelorilla käsiteltyjen hiirten verihiutaleiden kanssa verrattuna suolaliuoksella käsiteltyihin hiiriin [2].

B16-F10-melanooman suonensisäisissä ja pernansisäisissä metastaasimalleissa kliinisellä tikagrelor-annoksella (10 mg/kg) hoidetuilla hiirillä havaittiin huomattavaa vähenemistä keuhkojen (84 %) ja maksan (86 %) etäpesäkkeissä. Lisäksi tikagrelorihoito parantaa eloonjäämistä suolaliuoksella käsiteltyihin eläimiin verrattuna. Samanlainen vaikutus havaitaan 4T1-rintasyöpämallissa, jossa keuhkojen (55 %) ja luuytimen (87 %) etäpesäkkeet vähenevät tikagrelorihoidon jälkeen[2]. Tikagrelorin kerta-annos suun kautta (1-10 mg/kg) aiheuttaa annoksesta riippuvaa verihiutaleiden aggregaatiota estävää vaikutusta. Tikagrelorin suurin annos (10 mg/kg) estää merkitsevästi verihiutaleiden aggregaatiota 1 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta, ja eston huippu havaitaan 4 tunnin kuluttua annostelusta.

Varastointi

4°C, suojattava valolta, säilytetty typen alla

* Liuottimessa: -80°C, 6 kuukautta; -20°C, 1 kk (suojaa valolta, varastoidaan typen alla)

Kemiallinen rakenne