Tausta

Apiksabaani on erittäin selektiivinen ja reversiibeli tekijä Xa:n estäjä, jonka Ki-arvot ovat 0,08 nM ja 0,17 nM kanilla[1].

Tekijä X, joka tunnetaan myös nimellä Stuart-Prower factor, on hyytymiskaskadin entsyymi. Tekijä X aktivoituu hydrolyysin avulla tekijäksi Xa molemmilla tekijä IX:illä. Tekijä Xa on hyytymistekijätrombokinaasin aktivoitu muoto. Tekijän Xa:n estäminen voisi tarjota vaihtoehtoisen menetelmän antikoagulaatiolle. Suorat Xa-estäjät ovat suosittuja antikoagulantteja [2].

In vitro: Apiksabanoilla oli korkea tehokkuus, selektiivisyys ja tehokkuus tekijä Xa:ssa, Ki:lla 0,08 nM ja 0,17 nM ihmisen tekijä Xa:n ja kanin tekijän Xa suhteen [1]. Apiksabaani pidensi normaalin ihmisen plasman hyytymisaikoja konsentraatioilla (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 ja 0,4 μM, jotka vaaditaan vastaavasti protrombiiniajan (PT), modifioidun protrombiiniajan (mPT) ja aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan kaksinkertaistamiseen ( APTT) ja HepTest. Lisäksi apiksabaani osoitti suurinta tehoa ihmisen ja kanin plasmassa, mutta vähemmän tehoa rotan ja koiran plasmassa sekä PT- että APTT-määrityksissä [3].

In vivo: Apiksabaanilla oli erinomainen farmakokinetiikka, erittäin alhainen puhdistuma (Cl: 0,02 L kg-1h-1) ja pieni jakautumistilavuus (Vdss: 0,2 l/kg) koiralla. Lisäksi apiksabaanilla oli myös kohtalainen puoliintumisaika T1/2:lla 5,8 tuntia ja hyvä oraalinen hyötyosuus (F: 58 %) [1]. Valtiolaskimo-shunttitromboosin (AVST), laskimotromboosin (VT) ja sähköisesti välitetyn kaulavaltimon tromboosin (ECAT) kanimalleissa apiksabaani tuotti antitromboottisia vaikutuksia EC50:llä 270 nM, 110 nM ja 70 nM annoksesta riippuvaisella tavalla[3 ]. Apiksabaani esti merkittävästi tekijä Xa aktiivisuutta IC50:llä 0,22 μM kaniinissa ex vivo[4]. Simpanssilla apiksabaanilla oli myös pieni jakautumistilavuus (Vdss: 0,17 L kg-1), alhainen systeeminen puhdistuma (Cl: 0,018 L kg-1h-1) ja hyvä oraalinen hyötyosuus (F: 59 %) [5].

Viitteet:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et ai. 1-(4-metoksifenyyli)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-yyli)fenyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyratsolo [3,4- c] pyridiini-3-karboksamidi (Apixaban, BMS-562247), erittäin tehokas, selektiivinen, tehokas ja suun kautta veren hyytymistekijän Xa[J] biologisesti käytettävissä oleva estäjä. Journal of Medicine Chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Suorat Xa-tekijän estäjät antikoagulantteina [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et ai. Apiksabaani, oraalinen, suora ja erittäin selektiivinen Xa-tekijän estäjä: in vitro, antitromboottiset ja antihemostaattiset tutkimukset [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et ai. Tekijän Xa-estäjän apiksabaanin metabolia, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka kaneilla [J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et ai. Apiksabaanin, tehokkaan ja selektiivisen Xa-tekijän estäjän [J], prekliininen farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka. European Journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Apiksabaani on erittäin selektiivinen ja reversiibeli tekijä Xa:n estäjä, jonka Ki-arvot ovat 0,08 nM ja 0,17 nM kanilla[1].

Tekijä X, joka tunnetaan myös nimellä Stuart-Prower factor, on hyytymiskaskadin entsyymi. Tekijä X aktivoituu hydrolyysin avulla tekijäksi Xa molemmilla tekijä IX:illä. Tekijä Xa on hyytymistekijätrombokinaasin aktivoitu muoto. Tekijän Xa:n estäminen voisi tarjota vaihtoehtoisen menetelmän antikoagulaatiolle. Suorat Xa-estäjät ovat suosittuja antikoagulantteja [2].

In vitro: Apiksabanoilla oli korkea tehokkuus, selektiivisyys ja tehokkuus tekijä Xa:ssa, Ki:lla 0,08 nM ja 0,17 nM ihmisen tekijä Xa:n ja kanin tekijän Xa suhteen [1]. Apiksabaani pidensi normaalin ihmisen plasman hyytymisaikoja konsentraatioilla (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 ja 0,4 μM, jotka vaaditaan vastaavasti protrombiiniajan (PT), modifioidun protrombiiniajan (mPT) ja aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan kaksinkertaistamiseen ( APTT) ja HepTest. Lisäksi apiksabaani osoitti suurinta tehoa ihmisen ja kanin plasmassa, mutta vähemmän tehoa rotan ja koiran plasmassa sekä PT- että APTT-määrityksissä [3].

In vivo: Apiksabaanilla oli erinomainen farmakokinetiikka, erittäin alhainen puhdistuma (Cl: 0,02 L kg-1h-1) ja pieni jakautumistilavuus (Vdss: 0,2 l/kg) koiralla. Lisäksi apiksabaanilla oli myös kohtalainen puoliintumisaika T1/2:lla 5,8 tuntia ja hyvä oraalinen hyötyosuus (F: 58 %) [1]. Valtiolaskimo-shunttitromboosin (AVST), laskimotromboosin (VT) ja sähköisesti välitetyn kaulavaltimon tromboosin (ECAT) kanimalleissa apiksabaani tuotti antitromboottisia vaikutuksia EC50:llä 270 nM, 110 nM ja 70 nM annoksesta riippuvaisella tavalla[3 ]. Apiksabaani esti merkittävästi tekijä Xa aktiivisuutta IC50:llä 0,22 μM kaniinissa ex vivo[4]. Simpanssilla apiksabaanilla oli myös pieni jakautumistilavuus (Vdss: 0,17 L kg-1), alhainen systeeminen puhdistuma (Cl: 0,018 L kg-1h-1) ja hyvä oraalinen hyötyosuus (F: 59 %) [5].

Viitteet:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et ai. 1-(4-metoksifenyyli)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-yyli)fenyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyratsolo [3,4- c] pyridiini-3-karboksamidi (Apixaban, BMS-562247), erittäin tehokas, selektiivinen, tehokas ja suun kautta veren hyytymistekijän Xa[J] biologisesti käytettävissä oleva estäjä. Journal of Medicine Chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Suorat Xa-tekijän estäjät antikoagulantteina [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et ai. Apiksabaani, oraalinen, suora ja erittäin selektiivinen Xa-tekijän estäjä: in vitro, antitromboottiset ja antihemostaattiset tutkimukset [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et ai. Tekijän Xa-estäjän apiksabaanin metabolia, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka kaneilla [J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et ai. Apiksabaanin, tehokkaan ja selektiivisen Xa-tekijän estäjän [J], prekliininen farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka. European Journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Kemiallinen rakenne