Kuvaus

Niraparib (MK-4827) on erittäin tehokas ja oraalisesti biosaatavissa oleva PARP1- ja PARP2-inhibiittori, jonka IC50-arvot ovat vastaavasti 3,8 ja 2,1 nM. Niraparib estää DNA-vaurion korjaamisen, aktivoi apoptoosia ja osoittaa kasvainten vastaista aktiivisuutta.

In vitro

Niraparib (MK-4827) estää PARP-aktiivisuutta arvoilla EC50 = 4 nM ja EC90 = 45 nM kokosolumäärityksessä. MK-4827 estää syöpäsolujen proliferaatiota mutantilla BRCA-1:llä ja BRCA-2:lla CC50:n kanssa alueella 10-100 nM. MK-4827 osoittaa erinomaisen PARP 1:n ja 2:n eston IC50:llä = 3,8 ja 2,1 nM, tässä järjestyksessä, ja koko solumäärityksessä [1]. Sen vahvistamiseksi, että niraparib (MK-4827) estää PARP:n näissä solulinjoissa, A549- ja H1299-soluja käsitellään 1μM MK-4827 eri aikoina ja mitattu PARP-entsymaattinen aktiivisuus käyttämällä kemiluminesenssimääritystä. Tulokset osoittavat, että Niraparib (MK-4827) inhiboi PARP:ia 15 minuutin kuluessa käsittelystä saavuttaen noin 85 %:n eston A549-soluissa 1 tunnin kohdalla ja noin 55 %:n eston 1 tunnin kohdalla H1299-soluille.

Niraparib (MK-4827) on hyvin siedetty ja osoittaa tehokkuutta yksittäisenä aineena BRCA-1-puutteellisen syövän ksenograftimallissa. Niraparib (MK-4827) on hyvin siedetty in vivo ja osoittaa tehokkuutta yksittäisenä aineena BRCA-1-puutteellisen syövän ksenograftimallissa. Niraparibille (MK-4827) on tunnusomaista hyväksyttävä farmakokinetiikka rotilla, joiden plasmapuhdistuma on 28 (ml/min)/kg, erittäin suuri jakautumistilavuus (Vd_ss= 6,9 l/kg), pitkä terminaalinen puoliintumisaika (t_1/2= 3,4 h) ja erinomainen hyötyosuus, F = 65 %^[1]. Niraparib (MK-4827) tehostaa p53-mutantti Calu-6-kasvaimen säteilyvastetta molemmissa tapauksissa, jolloin kerta-annos 50 mg/kg on tehokkaampi kuin 25 mg/kg kahdesti päivässä annettuna.^].

Varastointi

Kemiallinen rakenne