Kuvaus

Lenalidomidi (CC-5013) on talidomidin johdannainen ja suun kautta otettava immunomodulaattori.Lenalidomidi (CC-5013) on ubikvitiini E3 -ligaasiserebloonin (CRBN) ligandi, ja se aiheuttaa kahden lymfaattisen transkriptiotekijän, IKZF1:n ja IKZF3:n, selektiivistä ubikvitinaatiota ja hajoamista CRBN-CRL4-ubikvitiiniligaasin vaikutuksesta.Lenalidomidi (CC-5013) estää spesifisesti kypsien B-solulymfoomien kasvua, mukaan lukien multippeli myelooma, ja indusoi IL-2:n vapautumista T-soluista.

Tausta

Lenalidomidi (tunnetaan myös nimellä CC-5013), talidomidin oraalinen johdannainen, on antineoplastinen aine, joka osoittaa kasvaintenvastaista aktiivisuutta useiden eri mekanismien kautta, mukaan lukien immuunijärjestelmän aktivaatio, angiogeneesin esto ja suorat antineoplastiset vaikutukset.Sitä on tutkittu laajasti multippelin myelooman ja myelodysplastisen oireyhtymän sekä lymfoproliferatiivisten sairauksien, mukaan lukien kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) ja non-Hodgkin-lymfooman, hoitoon.Viimeaikaisten tutkimusten mukaan Lnalidomidi edistää ja palauttaa immuunijärjestelmän toimintaa CLL-potilailla indusoimalla kostimuloivien molekyylien yli-ilmentymistä leukeemisissa lymfosyyteissä palauttamaan humoraalinen immuniteetti ja immunoglobuliinien tuotanto sekä parantamaan T-solujen ja leukeemisten solujen kykyä muodostaa synapseja T:n kanssa. lymfosyytit.

Viite

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia ja Segundo Gonzalez.Lenalidomidi ja krooninen lymfaattinen leukemia.BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomidi stimuloi tehokkaasti T-solujen lisääntymistä ja IFN-γ ja IL-2:n tuotanto.Lenalidomidin on osoitettu estävän tulehdusta edistävien sytokiinien TNF-αIL-1, IL-6, IL-12 ja lisäävät anti-inflammatorisen sytokiinin IL-10 tuotantoa ihmisen PBMC-soluista.Lenalidomidi vähentää IL-6:n tuotantoa suoraan ja myös estämällä multippelin myeloomasolujen (MM) ja luuytimen stroomasolujen (BMSC) vuorovaikutusta, mikä lisää myeloomasolujen apoptoosia[2].Annoksesta riippuvainen vuorovaikutus CRBN-DDB1-kompleksin kanssa havaitaan talidomidin, lenalidomidin ja pomalidomidin kanssa, ja IC50-arvot ovat ~30μM, ~3μM ja ~3μM, nämä vähentyneet CRBN-ilmentymissolut (U266-CRBN60 ja U266-CRBN75) ovat vähemmän herkkiä kuin emosolut antiproliferatiivisille vaikutuksille Lenalidomidi annos-vaste-alueella 0,01-10μM[3].Lenalidomidi, talidomidin analogi, toimii molekyyliliimana ihmisen E3-ubikitiiniligaasiaivojen ja CKI:n välilläα on osoitettu indusoivan tämän kinaasin ubikvitinaatiota ja hajoamista, mikä oletettavasti tappaa leukemiasoluja p53-aktivaatiolla.

Lenalidomidiannosten toksisuus 15, 22,5 ja 45 mg/kg asti IV-, IP- ja PO-antoreittien kautta.PBS-annosteluvehikkelimme liukoisuuden rajoittamana nämä suurimmat saavutettavissa olevat lenalidomidiannokset ovat hyvin siedettyjä lukuun ottamatta yhtä hiiren kuolemaa (neljästä annoksesta yhteensä) IV-annoksella 15 mg/kg.Erityisesti muita toksisuuksia ei havaittu tutkimuksessa IV-annoksilla 15 mg/kg (n=3) tai 10 mg/kg (n=45) tai millään muulla annostasolla IV-, IP- ja PO-reittien kautta.

Varastointi

Kemiallinen rakenne

Aiheeseen liittyvät biologiset tiedot

Aiheeseen liittyvät biologiset tiedot