Lääketalidomidimuistutettiin 1960-luvulla, koska se aiheutti tuhoisia puutteita vastasyntyneille, mutta samalla sitä käytettiin laajalti multippeliskleroosin ja muiden verisyöpien hoitoon, ja se voi kemiallisten sukulaistensa kanssa edistää kahden spesifisen proteiinin tuhoamista soluissa. Perhe tavanomaisia ​​"lääkkeettömiä" proteiineja (transkriptiotekijöitä), joilla on spesifinen molekyylikuvio, C2H2 sinkkisormi.

Kansainvälisessä Science-lehdessä äskettäin julkaistussa tutkimuksessa MIT Boulder Instituten ja muiden instituutioiden tutkijat havaitsivat, että talidomidi ja siihen liittyvät lääkkeet voivat tarjota tutkijoille lähtökohdan uudentyyppisen syövän vastaisen yhdisteen kehittämiseen, jonka odotetaan kohdistuvan noin 800:aan. transkriptiotekijät, joilla on sama aihe. Transkriptiotekijät sitoutuvat DNA:han ja koordinoivat useiden geenien ilmentymistä, jotka ovat usein spesifisiä tietyille solutyypeille tai kudoksille; nämä proteiinit liittyvät moniin syöpiin, kun ne menevät pieleen, mutta tutkijat ovat havainneet, että niiden kohdentaminen lääkekehitykseen voi olla vaikeaa, koska transkriptiotekijät jäävät usein huomaamatta paikat, joissa lääkemolekyylit tulevat suoraan kosketukseen niiden kanssa.

Talidomidi ja sen kemialliset sukulaiset pomalidomidi ja lenalidomidi voivat hyökätä epäsuorasti kohteisiinsa käyttämällä proteiinia nimeltä cereblon - kaksi transkriptiotekijää, joissa on C2H2 ZF: IKZF1 ja IKZF3. Cereblon on spesifinen molekyyli, jota kutsutaan E3-ubikitiiniligaasiksi, ja se voi leimata spesifisiä proteiineja solujen verenkiertojärjestelmän hajottamista varten. Talidomidin ja sen sukulaisten puuttuessa cereblon jättää huomioimatta IKZF1:n ja IKZF3:n; niiden läsnä ollessa se edistää näiden transkriptiotekijöiden tunnistamista ja niiden merkitsemistä prosessointia varten.

Uusi roolitämämuinainenhuume

Ihmisen genomi pystyy koodaamaan noin 800 transkriptiotekijää, kuten IKZF1 ja IKZF3, jotka pystyvät sietämään tiettyjä mutaatioita C2H2 ZF -motiivissa; Tiettyjen tekijöiden tunnistaminen, jotka voivat auttaa lääkkeiden kehittämisessä, voi auttaa tutkijoita selvittämään, ovatko muut samanlaiset transkriptiotekijät herkkiä talidomidin kaltaisille lääkkeille. Jos läsnä oli talidomidin kaltaista lääkettä, tutkijat pystyivät määrittämään tarkat C2H2 ZF:n ominaisuudet, jotka havaittiin proteiiniserebloonilla, jotka sitten seuloivat sen kykyätalidomidi, pomalidomidi ja lenalidomidi indusoimaan 6 572 spesifisen C2H2 ZF -motiivimuunnelman hajoamista solumalleissa. Lopuksi tutkijat tunnistivat kuusi C2H2 ZF:tä sisältävää proteiinia, joista tulee herkkiä näille lääkkeille, joista neljää ei aiemmin pidetty talidomidin ja sen sukulaisten kohteina.

Sitten tutkijat suorittivat IKZF1:n ja IKZF3:n toiminnallisen ja rakenteellisen karakterisoinnin ymmärtääkseen paremmin transkriptiotekijöiden, aivoaivojen ja niiden talidomidin vuorovaikutuksen mekanismeja. Lisäksi he suorittivat 4 661 mutaatiotietokonemallia nähdäkseen, voitaisiinko muiden transkriptiotekijöiden ennustaa kiinnittyvän aivoihin lääkkeen läsnä ollessa. Tutkijat osoittivat, että sopivasti modifioitujen talidomidin kaltaisten lääkkeiden pitäisi saada sereblon merkitsemään spesifisiä C2H2 ZF -transkriptiotekijän isoformeja sen uudelleenkäyttöä varten.