Tausta

Etsetimibi on voimakas ja uusi kolesterolin imeytymisen estäjä [1].

Kolesteroli on lipidimolekyyli ja sitä tarvitaan rakentamaan ja ylläpitämään kalvojen rakenteellista eheyttä ja juoksevuutta. Se toimii myös D-vitamiinin, sappihappojen ja steroidihormonien esiasteena.

Erilaistuneissa Caco-2-soluissa, joita inkuboitiin karotenoidin (1 µM) kanssa, etsetimibi (10 mg/L) esti karotenoidien kuljetusta 50 %:lla ɑ-karoteenin ja β-karoteenin eston. Lisäksi se esti β-kryptoksantiinin, lykopeenin ja luteiini:zeaksantiini (1:1) kuljetusta. Samaan aikaan etsetimibi esti kolesterolin kuljetusta 31 %. Etsetimibi vähensi pintareseptorien SR-BI, ATP:tä sitovan kasetin kuljettajan, alaryhmän A (ABCA1), Niemann-Pickin C1 Like 1 -proteiinin (NPC1L1) ja retinoidihapporeseptorin (RAR)γ, sterolia säätelevien elementtien sitovien proteiinien SREBP ekspressiota. -1 ja SREBP-2 sekä maksan X-reseptori (LXR)β [3].

Apolipoproteiini E -poistohiirillä (apoE-/-) etsetimibi (3 mg/kg) esti kolesterolin imeytymistä 90 %. Etsetimibi alensi plasman kolesterolia, nosti HDL-tasoja ja estää ateroskleroosin etenemistä [1]. Vaiheen III ihmiskokeissa etsetimibi (10 mg) alensi merkittävästi LDL-kolesterolin, kokonaiskolesterolin ja triglyseridien tasoja sekä nosti HDL-kolesterolin tasoa [2].

Viitteet:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et ai. Etsetimibi, voimakas kolesterolin imeytymisen estäjä, estää ateroskleroosin kehittymistä ApoE-poistohiirillä. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Etsetimibin löytö: näkymä reseptorin ulkopuolelta. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Aikana A, Dawson HD, Harrison EH. Karotenoidin kuljetus vähenee ja lipidikuljettajien SR-BI, NPC1L1 ja ABCA1 ilmentyminen vähenee etsetimibillä käsitellyissä Caco-2-soluissa. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Kuvaus

Etsetimibi (SCH 58235) on voimakas kolesterolin imeytymisen estäjä. Etsetimibi on Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) -estäjä ja voimakas Nrf2-aktivaattori.

In vitro

Etsetimibi (Eze) toimii voimakkaana Nrf2-aktivaattorina aiheuttamatta sytotoksisuutta. Etsetimibi tehostaa Nrf2:n transaktivaatiota, kuten lusiferaasireportterimääritys paljasti. Etsetimibi lisää myös Nrf2-kohdegeenejä, mukaan lukien GSTA1, hemioksigenaasi-1 (HO-1) ja Nqo-1 Hepa1c1c7- ja MEF-soluissa. Etsetimibi säätelee Nrf2-kohdegeenejä Nrf2+/+ MEF-soluissa, kun taas tämä induktio on täysin estetty Nrf2-/- MEF-soluissa. Yhdessä Ezetimibe toimii uudenlaisena Nrf2-indusoijana ROS-riippumattomalla tavalla[1]. Ihmisen huh7 hepatosyytit esikäsitellään etsetimibillä (10μM, 1 h) ja inkuboitiin palmitiinihapon (PA, 0,5 mM, 24 h) kanssa maksan steatoosin indusoimiseksi. Etsetimibihoito heikentää merkittävästi PA:n kohonneita triglyseridien (TG) tasoja, mikä on yhdenmukainen eläintutkimuksemme kanssa. PA-hoito johti noin 20 %:n laskuun ATG5:n, ATG6:n ja ATG7:n mRNA:n ilmentymisessä, jota etsetimibihoito oli lisännyt. Lisäksi etsetimibihoito lisäsi merkittävästi PA:n aiheuttamaa LC3-proteiinin runsauden vähenemistä[2].

MCE ei ole itsenäisesti vahvistanut näiden menetelmien tarkkuutta. Ne ovat vain viitteellisiä.

Etsetimibin (Eze) antaminen vähentää metioniini- ja koliinipuutteisella (MCD) ruokavaliolla ruokittujen hiirten maksan painoa. Tämä vastaa Etsetimibin suotuisia vaikutuksia maksan steatoosiin. Maksan histologia osoittaa voimakkaita useita makrovesikulaarisia rasvapisaroita MCD-ruokavaliolla olevilla hiirillä, mutta Ezetimibe-hoito vähentää merkittävästi näiden pisaroiden määrää ja kokoa. Lisäksi etsetimibi vaimentaa merkittävästi MCD-ruokavaliolla ruokittujen hiirten maksafibroosia [1]. Veren ja maksan lipiditasot, mukaan lukien TG, vapaat rasvahapot (FFA) ja kokonaiskolesteroli (TC), ovat merkittävästi alentuneet Ezetimibe-käsitellyillä OLETF-rotilla. Lisäksi OLETF-rotilla on korkeammat seerumin glukoosi-, insuliini-, HOMA-IR-, TG-, FFA- ja TC-tasot kuin LETF-eläimillä, joita etsetimibi vähentää merkittävästi. Lisäksi histologinen analyysi osoitti, että OLETF-kontrollirotilla oli suurempia lipidipisaroita maksasoluissa kuin ikään sopivissa LETO-verroissa, joita etsetimibin antaminen heikentää [2].

Varastointi

Kemiallinen rakenne